大黄化学成分、药理作用研究进展及质量标志物

分类：论文范文 发表时间：2021-04-19 09:54

　　摘要：大黄是我国传统常用的中药材，功效独特且资源丰富，主要分布在亚温带及亚热带的高寒山区，其道地产区为我国甘肃、四川、西藏等高海拔地区。近年来，随着国内外学者对大黄全方位深入探究，其多类型的化学成分与广泛的药理作用及应用开发研究备受关注。在对大黄化学成分、传统功效、现代药理作用分析的基础上，根据质量标志物概念，从化学成分与传统药性、传统功效、临床新用途相关性、入血成分、可测成分、不同配伍中显效成分及贮藏时间影响等多方面对大黄质量标志物进行预测分析，为大黄质量评价体系的建立提供参考。

　　关键词：大黄；质量标志物；蒽醌类；蒽酮类；二苯乙烯类；苯丁酮类；质量评价
 

　　大黄是我国传统中药之一，为蓼科（Polygonaceae）大黄属RheumL.多年生高大草本植物掌叶大黄R.palmatumL.、唐古特大黄R.tanguticumMaxim.exBalf.或药用大黄R.officinaleBaill.的干燥根及根茎[1]。大黄始载于《神农本草经》：“大黄，味苦寒，归胃肝大肠经，主下瘀血，血闭寒热，破症，积聚，留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安合五脏”[2]。《中国药典》2015年版记载大黄具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄等功效，常用于治疗胃肠积滞、湿热泻痢、血热出血、咽喉肿痛、痈肿疔疮、瘀血、湿热黄疸等症[3]。检索《中国药典》2015年版、南京中医药大学方剂文献数据库、药智网，统计得到以大黄入药的古方7226首和现代中成药处方736条[4]。

　　1资源分布

　　蓼科植物约50属1100多种，主要分布于北温带，少数在热带，我国有14属230余种。大黄属植物全世界约有60种，主要分布于亚温带及亚热带的高寒山区[7]，我国有41种和4个变种，其中37种和2变种集中分布于西北和西南一带[8]。大黄已作为一种世界性药物载入19个国家的药典[9]。大黄喜光照、耐寒，不宜在温度较高或潮湿的地方生长，野生资源非常有限，现多为栽培品[10]。我国大黄大多分布在西北及西南海拔3000m左右的高寒山地，主要分布于甘肃、四川、青海、西藏、贵州、云南、宁夏等高海拔地区，多为栽培，包括甘肃礼县、天祝、碌曲；四川甘孜、理县、阿坝；青海玉树、贵德等县及西藏昌都、那曲地区。通过对古代文献中大黄资源分布的解析也可判断筛选出道地产区，魏晋南北期《吴普本草》中记载：“大黄，一名黄良，一名火参，一名肤如??获生蜀郡北部，或陇西”[11]。隋唐时期《千金翼方》记载：“陇右道霍州、河西道凉州，剑南道茂州”[12]。陇西地区为甘肃省境内及附近地区，具体指甘肃甘南、定西及宁夏地区等地。《本草经集注》中记载：“今采益州北部汶山及西山者，虽非河西、陇西，好者犹如紫地锦色，味甚苦涩，色至浓黑??”[13]，其所述河西地区为甘肃省和青海省交接黄河以西的地区。此外，《图经本草》曰：“大黄，生河西山谷及陇西，今蜀川、河东、陕西州郡皆有之。以蜀川锦文者佳，其次秦陇来者，谓之吐蕃大黄”[14]。以上古籍文献对大黄原植物均有记载，结合古代与现代相关研究提示中国甘肃、四川为大黄的道地产区。

　　2化学成分

　　近年来，国内外对大黄的化学成分进行了大量研究，主要包括蒽醌类、蒽酮类、二苯乙烯类、苯丁酮类、色原酮类、黄酮类、鞣质类、多糖类等成分，还有挥发油、甾醇类、有机酸类及微量元素等化合物。

　　3药理作用

　　3.1基于传统功效的药理活性

　　3.1.1泻下攻积

　　大黄作为泻下药的代表，临床疗法以“下”为主，常用于一切阳邪积滞如气积、虫积、食积、伤寒或中暑实热导致的胃火炽盛、肠道积滞、大便秘结等症。武新安[44]及Zheng等[45]研究表明大部分未被小肠吸收而进入大肠的结合型蒽醌苷，在大肠中被细菌酶水解为游离型大黄酸蒽醌和大黄酸，刺激肠黏膜和肠壁肌层内神经丛，促进结肠蠕动而产生泻下效应，同时抑制肠平滑肌细胞膜上Na+,K+-ATP酶的作用进而减少水的吸收，导致肠腔容积性致泻。唐大轩等[46]研究得出游离型蒽醌是大黄导泻作用的最终物质，其刺激胃肠道分泌，升高胃肠道内蛋白质浓度，进而发生容积性导泻。研究发现大黄所含的主要成分大黄素刺激肠壁组织中的5-羟色胺（5-HT）分泌细胞，使其分泌5-HT的活动增强，并通过5-羟色胺受体（5-HTR）的介导促进肠道收缩和肠液分泌[47]。据报道大黄酸蒽酮具有胆碱样作用，能兴奋平滑肌细胞M胆碱受体，促进结肠蠕动[48]。

　　3.1.2清热泻火、解毒

　　大黄具有多成分、多靶点、多途径等药效特点，清热、泻火、解毒等功效体现于解热、抗病原微生物、抗炎、抗毒素等药理作用，与解热镇痛类化学药或抗生素相比耐药性低、不良反应少，用于治疗急性感染等发热性疾病[49]。研究发现生大黄、酒大黄的解热作用强于熟大黄和大黄炭，其通过抑制脑内中枢发热介质前列腺素E2（PGE2）和环磷酸腺苷（cAMP）的合成，扩张周围血管，增加热量散失而实现解热作用[50]。李红等[51]发现大黄能抑制脂多糖（LPS）所致大鼠体温及血浆一氧化氮（NO）浓度的升高，但大黄酸血药浓度与调节体温和NO浓度的量效关系较为复杂。

　　3.2基于拓展功效的药理活性

　　3.2.1对心血管系统的影响

　　大黄抗动脉粥样硬化的作用与调血脂、清除自由基及抑制血管生成等有关。现代医学研究表明大黄对动脉粥样硬化、颈动脉狭窄引起的心血管疾病具有较好的预防和治疗作用。张耀雷等[83]发现大黄素通过下调活性氧（ROS）表达，进而阻碍MAPK-ERK通路的活化，降低核内转录因子c-myc、增殖蛋白Ki67的表达，从而抑制新生内膜中血管平滑肌细胞（VSMCs）的过度增殖，减少大鼠颈动脉损伤后新生内膜的形成，最终改善颈动脉狭窄。Nemmar等[84]研究认为大黄素可抑制柴油机排气微粒（DEP）诱导的心脏组织IL-1β和TNF-α的分泌，并显著降低超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽还原酶（GR）的活性；并且大黄素能使凝血酶失活，从而抑制凝血过程及血小板聚集，减慢小动脉和小静脉中血栓的形成。Wu等[85]发现芦荟大黄素能抑制缺氧条件下人视网膜上皮细胞ARPE-19血管内皮生长因子（VEGFA）和脯氨酸羟化酶-2（PHD-2）的mRNA转录，降低VEGFA、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）及PHD-2的表达水平，进而阻止缺氧诱导的视网膜新生血管形成，预防和治疗糖尿病性视网膜病变。

　　3.2.2对免疫系统的影响

　　大黄挥发油能促进绵羊红细胞（SRBC）致敏小鼠溶血素的生成，表明大黄挥发油对机体特异性和非特异性免疫功能均有增强作用，并且在特异性免疫方面，ig给药主要是改善细胞免疫功能，鼻嗅给药则是对细胞免疫及体液免疫均有增强作用[86]。Xiong等[87]研究表明大黄蒽醌通过抑制内毒素、TNF-α、IL-1β及NO的释放，降低肠通透性，下调NLRP3炎症因子表达，调节肠道非特异性免疫；还能增加分泌型IgA（SIgA）的表达，减少T细胞的数量，恢复Th1/Th2平衡，从而启动重症急性胰腺炎（SAP）大鼠的肠道特异性免疫应答。Zhang等[88]研究发现大黄素可通过降低人白细胞抗原（Hla-DR）、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）的表达水平，从而促进T细胞（Tregs）的表达，表明大黄素能抑制树突状细胞（DC）的分化和成熟，诱导T细胞增强器官移植免疫耐受，减弱免疫排斥反应。

　　4大黄Q-marker的预测分析

　　中药Q-marker是指存在于中药材和中药产品（中药饮片、中药煎剂、中药提取物、中成药制剂等）中固有的或加工制备过程中形成的，与中药的功能属性密切相关的化学物质，作为反映中药安全性和有效性的标示性物质。以下将结合中药Q-marker的概念，从化学成分的有效性、特有性、专属性、吸收与分布及大黄功效、药性理论、贮藏、配伍和新药理作用等方面对大黄Q-marker进行预测。

　　参考文献

　　[1]李欢,黑小斌,张岗,等.HPLC分析不同年限药用大黄不同部位中10种成分的积累特征[J].中草药,2019,50(7):1690-1697.

　　[2]清?陈念祖.续修四库全书(子部:医家类:神农本草经读四卷)[M].上海:上海古籍出版社,2002.

　　[3]中国药典[S].一部.2015.

　　王玉1，杨雪1，夏鹏飞1,2,3，马肖4，杨蕊菁1，虎峻瑞1，樊秦1，靳晓杰1，武晓玉1，彭雪晶1,2，赵磊1,2,3

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